Леводопа — инструкция, показания, применение. Леводопа. Механизм действия, форма выпуска, аналоги препарата. Инструкция по применению При нарушениях функции почек

Имеет ограничения при проблемах с почками

Болезнь Паркинсона является неврологическим дегенеративным заболеванием, которое чаще всего возникает у людей пожилого возраста. На сегодняшний день его невозможно полностью вылечить, но можно купировать негативную симптоматику при помощи специальных медикаментозных препаратов.

Часто при такой патологии назначают лекарства на основе вещества леводопа, которое, согласно инструкции по применению, может применяться как при болезни Паркинсона, так и при паркинсонизме, развившемся вследствие различного рода поражений ЦНС.

Форма выпуска и состав

Леводопа/Бенсеразид-Тева выпускается в форме таблеток: розовых, круглых, с легкой мраморностью, на обеих сторонах – крестообразная риска; по 100 мг леводопы – двояковыпуклых; по 200 мг леводопы – плоских, с фаской, на одной из сторон – в двух секциях крестообразной риски гравировка «B» и «L» (по 20, 30, 50, 60 или 100 шт. во флаконах из ПВП (полиэтилена высокой плотности), по 1 флакону в картонной пачке).

В состав 1 таблетки входят действующие вещества:

• Леводопа – 100 или 200 мг;
• Бенсеразид – 25 или 50 мг (в виде гидрохлорида бенсеразида – 28,5 или 57 мг).

Вспомогательные компоненты (таблетки 100/200 мг соответственно): маннитол – 89,15/178,3 мг, прежелатинизированный кукурузный крахмал – 18,7/37,4 мг, микрокристаллическая целлюлоза – 4,95/9,9 мг, повидон К25 – 11/22 мг, безводный гидрофосфат кальция – 7,97/15,94 мг, коллоидный диоксид кремния – 0,71/1,42 мг, кросповидон (тип А) – 8,25/16,5 мг, краситель оксид железа красный (E172) – 0,27/0,54 мг, стеарат магния – 5,5/11 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противопаркинсонический препарат представляет собой комбинацию двух активных компонентов: предшественника дофамина – леводопы и ингибитора периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот – бенсеразида.

У пациентов с болезнью Паркинсона в базальных ядрах нейромедиатор дофамин образуется в недостаточных количествах. При использовании леводопы – биогенного вещества, являющегося непосредственным метаболическим предшественником дофамина, происходит заместительная терапия. Поскольку большая доля принятой леводопы превращается в дофамин в межуточных тканях кишечника, печени, почек, сердца, желудка, периферический дофамин, образующийся таким образом, не принимает участия в противопаркинсоническом действии леводопы, т. к. через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер) проникает плохо, кроме того он несет ответственность за большинство ее нежелательных эффектов.

Для улучшения действия леводопы весьма желательно блокирование ее внемозгового декарбоксилирования. Вследствие введения одновременно с леводопой ингибитора периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот бенсеразида, снижающего образование дофамина в периферических тканях, во-первых, опосредованно повышается количество леводопы, поступающей в ЦНС (центральную нервную систему), во-вторых, уменьшается проявление нежелательных реакций леводопы. Комбинированный прием леводопы и бенсеразида в соотношении 4:1 оказывает такое же действие, как и монотерапия леводопой в высоких дозах.

Фармакокинетика

• абсорбция: всасываются леводопа и бенсеразид преимущественно в верхнем отделе тонкой кишки. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме после перорального приема препарата достигается примерно спустя 1 ч. Значения площади под кривой «концентрация – время» (AUC) и Cmax варьируют прямо пропорционально принятой дозе. Абсорбция также зависит от показателя внутрижелудочного рН и скорости эвакуации желудочного содержимого. Наличие в желудке пищи замедляет всасывание. Прием препарата после еды снижает Cmax в плазме на 30% и увеличивает время ее достижения. Степень абсорбции уменьшается на 15%. В больших количествах препарат содержится в тонкой кишке, почках и печени, в головной мозг проникает только около 1–3%. Период полувыведения (T1/2) препарата составляет примерно 3 ч;
• распределение: леводопа – проникает через ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы, не связывается с белками плазмы, Vd (объем распределения) составляет 57 л, AUC в спинномозговой жидкости – 12% от плазменного показателя; бенсеразид – через ГЭБ не проникает, накапливается преимущественно в тонкой кишке, почках, легких, и печени, проникает сквозь плацентарный барьер;
• метаболизм: леводопа – метаболизируется в основном двумя главными путями (о-метилирование и декарбоксилирование) и двумя дополнительными (окисление и трансаминирование). В дофамин леводопу превращает декарбоксилаза ароматических L-аминокислот. В конце этого пути образуются главные продукты обмена –дигидроксифенилуксусная и гомованилиновая кислоты. 3-о-метилдопа образуется из леводопы при ее метилировании с помощью катехол-о-метил-трансферазы. У этого основного метаболита T1/2 равен 15 ч, вследствие чего пациенты, получившие терапевтические дозы препарата, кумулируют его. Применение леводопы с бенсеразидом приводит к уменьшению ее периферического декарбоксилирования, повышению плазменных концентраций леводопы и 3-о-метилдопы, снижению уровня катехоламинов (дофамина и норадреналина), уменьшению концентрации фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой и дигидрофенилуксусной). Бенсеразид подвергается гидроксилированию в печени и слизистой оболочке кишечника с образованием тригидроксибензилгидразина – метаболита, являющегося мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот;
• экскреция: T1/2 леводопы на фоне периферического угнетения декарбоксилазы ароматических L-аминокислот составляет 1,5 ч, ее плазменный клиренс – 430 мл/мин; бенсеразид элиминируется путем метаболизма практически полностью, его метаболиты главным образом выводятся почками – до 64%, в меньшей степени кишечником – до 24%. Абсолютная кумуляция препарата в среднем составляет 98% (диапазон 74–112%).

Поскольку почками выводятся менее 10% неизмененной леводопы/бенсеразида, коррекция дозы при легкой и средней степени почечной недостаточности не требуется.

В пожилом возрасте (65–78 лет) у пациентов с болезнью Паркинсона T1/2 и AUC леводопы возрастают на 25%, эти изменения клинически значимыми не являются.

Фармакологическое действие

Леводопа/бенсеразид — комбинированный противопаркинсонический препарат, содержащий предшественник и ингибитор переферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. При паркинсонизме нейромедиатор дофамин образуется в базальных ядрах в недостаточных количествах. Заместительная терапия проводится путем применения леводопы — непосредственного метаболического предшественника дофамина. Большая часть леводопы превращается в дофамин в периферических тканях (кишечник, печень, почки, сердце, желудок), который не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта, поскольку периферический дофамин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), а также ответственен за большинство ее нежелательных реакций. Блокирование экстрацеребрапыюго декарбоксилирования леводопы является весьма желательным. Это достигается одновременным введением леводопы и бенсеразида — ингибитора периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, который снижает образование дофамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в центральную нервную систему (ЦНС) — с одной стороны, и, к уменьшению проявлений нежелательных реакций леводопы — с другой. Комбинация этих веществ в соотношении 4:1 обладает такой же эффективностью, как и леводопа в высоких дозах.

Противопоказания

• Тяжелые функциональные нарушения органов эндокринной системы, печени, почек;
• Экзогенные и эндогенные психозы;
• Глаукома;
• Нарушения функции сердечно-сосудистой системы в тяжелых формах;
• Комбинированная терапия с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы, сочетание ингибиторов моноаминоксидазы типа А и В;
• Беременность и период грудного кормления;
• Возраст до 25 лет;
• Детородный возраст у женщин (без применения надежных контрацептивных методов);
• Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Инструкция по применению Леводопа/Бенсеразид-Тева: способ и дозировка

Таблетки Леводопа/Бенсеразид-Тева принимают внутрь, соблюдая интервалы с приемом пищи (желательно – не менее чем за 30 минут до или через 1 час после).

Терапию начинают с малых доз, увеличивая их постепенно (индивидуально для каждого больного) до достижения терапевтического эффекта. Высоких доз для одновременного приема препарата нужно избегать.

Если леводопа назначается впервые, начальная разовая доза составляет 50 мг леводопы/ 12,5 мг бенсеразида, кратность приема – 2-4 раза в день. При хорошей переносимости 1 раз в 3 дня дозу увеличивают на 50-100 мг леводопы до достижения терапевтического эффекта.

В дальнейшем подбор дозы проводят 1 раз в месяц. Терапевтический эффект, как правило, отмечается уже при приеме 200-400 мг леводопы/ 50-100 мг бенсеразида в день (максимально – 800 мг леводопы/ 200 мг бенсеразида).

Суточную дозу следует разделить на 4 и более приемов (для обеспечения оптимального терапевтического эффекта). При развитии побочных действий нужно уменьшить суточную дозу или прекратить увеличение дозы.

Достижение оптимального терапевтического эффекта обычно происходит при приеме 300-800 мг леводопы/ 100-200 мг бенсеразида.

Принимавшим ранее леводопу больным применение препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева следует начинать через 12 часов после прекращения приема леводопы. Дозу назначают в размере около 20% от предыдущей дозы леводопы, что позволяет сохранить достигнутый ранее терапевтический эффект. В дальнейшем при необходимости дозу увеличивают по схеме, описанной для ранее не принимавших леводопу больных.

Пациенты, которые ранее принимали комбинацию леводопы с ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, применение препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева нужно начинать через 12 часов после прекращения приема такого лекарственного средства. Для минимизации понижения уже достигнутой терапевтической эффективности прервать предыдущую терапию следует ночью, таблетки Леводопа/Бенсеразид-Тева начать принимать со следующего утра. В дальнейшем при необходимости дозу увеличивают по схеме, описанной для ранее не принимавших леводопу больных.

Леводопа/Бенсеразид-Тева может быть назначена больным, ранее принимавшим другие противопаркинсонические лекарственные средства. При достижении очевидного терапевтического эффекта возможен пересмотр схемы терапии с уменьшением или отменой альтернативного препарата.

При сильных моторных флуктуациях рекомендуется увеличить кратность приема препарата без изменения суточной дозы. Пожилым пациентам дозу увеличивают медленнее. Опыт терапии у детей и подростков ограничен.

Коррекция дозы при печеночной и почечной недостаточности средней и легкой тяжести не требуется.

Дозу необходимо уменьшить при появлении самопроизвольных движений типа атетоза или хореи на поздних стадиях терапии.

При продолжительном лечении эпизоды «застывания», феномен «включения-выключения» и ослабление эффекта к окончанию времени действия дозы можно значительно уменьшить или устранить снижением дозы или более частым применением препарата в меньшей дозе. Для усиления эффекта лечения в дальнейшем можно вновь увеличить дозу.

При развитии побочных действий со стороны сердечно-сосудистой системы нужно снизить дозу.

Фармакокинетика

Всасывание.

Леводопа и бенсеразид всасываются главным образом в верхних отделах тонкой кишки. C max при приеме внутрь достигается примерно через 1 ч. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и C max находятся в пропорциональной зависимости от принятой дозы. Всасывание зависит от скорости эвакуации содержимого желудка и от значений внутрижелудочного рН. Наличие пищи в желудке замедляет всасывание. При применении леводопы после обычного приема пищи максимальная концентрация леводопы в на 30% меньше и достигается позже. Степень всасывания снижается на 15%. В большом количестве содержится в тонкой кишке, печени и почках, только около 1-3% проникает в головной мозг. T 1/2 3 ч.

Распределение.

Леводопа проходит ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Она не связывается с белками плазмы. Объем распределения 57 л. AUC леводопы в спинно-мозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.

В отличие от леводопы, бенсеразид не проникает через ГЭБ. Он накапливается, главным образом, в почках, легких, тонкой кишке и печени и проникает через плацентарный барьер. Метаболизм. Леводопа метаболизируется, главным образом, двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя дополнительными путями (трансаминирование и окисление), Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот превращает леводопу в дофамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты. Катехол-о-метил-трансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. T 1/2 этого основного метаболита 15 ч, и у пациентов, получивших терапевтические дозы препарата, происходит его накопление. Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы, если последняя применяется вместе с бенсеразидом, приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким концентрациям катехоламинов (дофамина, ) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты). В слизистой оболочке кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина. Этот метаболит является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

Выведение.

На фоне периферического ингибирования декарбоксилазы ароматических L-аминокислот T 1/2 леводопы 1,5 ч. Клиренс леводопы из плазмы 430 мл/мин. Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом почками (64%) и в меньшей степени кишечником (24%).

Кумуляция.

Абсолютная кумуляция леводопы в комбинации с бенсеразидом составляет в среднем 98 % (от 74% до 112 %).

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Менее 10% неизмененной леводопы/бенсеразида выводятся почками, поэтому
пациентам с легкой и средней степенью почечной недостаточности
коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста (65-78 лет)

с болезнью Паркинсона T 1/2 и AUC леводопы увеличиваются на 25%, что не является клинически значимым изменением.

Побочные действия

Во время проведения терапии с различной частотой могут развиваться нарушения со стороны различных систем организма (очень часто – не меньше 10%; часто – не меньше 1% и меньше 10%; иногда – не меньше 0,1% и меньше 1%; редко – не меньше 0,01% и меньше 0,1%; очень редко – меньше 0,01% с учетом единичных сообщений):

• Сердечно-сосудистая система: очень редко – аритмии, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия (как правило, ослабевает после снижения дозы); с неизвестной частотой – «приливы»;
• Кроветворная система: очень редко – транзиторная лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения;
• Желудочно-кишечный тракт: очень редко – сухость слизистой полости рта, тошнота, диарея, рвота, отдельные случаи изменения или потери вкусовых ощущений; с неизвестной частотой – желудочно-кишечные кровотечения;
• Нервная система: часто – судороги, усиление проявлений синдрома «беспокойных ног», головокружение, головная боль, эпизоды «застывания», спонтанные двигательные расстройства (типа атетоза и хореи), ослабление эффекта к окончанию времени действия дозы, феномен «включения-выключения»; очень редко – эпизоды внезапной сонливости, выраженная сонливость;
• Подкожные ткани и кожа: редко – сыпь, зуд кожи;
• Лабораторные показатели: нечасто – повышение креатинина и мочевины в крови, концентрации билирубина, транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, изменение цвета мочи до красного, при стоянии – темнеющего;
• Психика: редко – умеренный восторг, повышенное либидо, ажитация, бессонница, подавленное настроение, тревога, анорексия, бред, депрессия, агрессия, патологическая гиперсексуальность, склонность к азартным играм; очень редко – непродолжительная дезориентация, галлюцинации;
• Прочие: с неизвестной частотой – повышенная потливость, фебрильная лихорадка.

Побочные реакции

Вызывает ли побочные эффекты препарат «Леводопа»? Инструкция по применению гласит, что на фоне его приема у человека могут возникать некоторые нежелательные реакции, которые затрагивают работу всех систем организма:

• Сердечно-сосудистая система: учащенное сердцебиение, аритмия, нарушение давления, ортостатические реакции, обмороки и прочее.
• Пищеварительный тракт: диарея, рвота, диспепсия, анорексия, запор, изменение вкуса, сухость во рту, кровотечения из ЖКТ.

Также следует отметить, что не исключены побочные реакции, затрагивающие работу органов кроветворения, мочевыделительной, дыхательной и нервной систем. Нередко на фоне приема данного медикамента возникают аллергические реакции, изменения лабораторных показателей и нежелательные проявления на коже.

Передозировка

Симптомами передозировки Леводопа/Бенсеразид-Тева является усиление таких нежелательных реакций как тошнота и рвота, аритмия, бессонница, спутанность сознания, патологические непроизвольные движения. Поскольку абсорбция препарата из желудочно-кишечного тракта происходит замедленно, развитие симптомов передозировки может быть отсрочено.

Следует произвести промывание желудка и с помощью энтеросорбентов (Полисорб, Смекта, Активированный уголь) предотвратить дальнейшую абсорбцию препарата в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, рекомендуется проведение симптоматической терапии: применение дыхательных аналептиков, антиаритмических средств, нейролептиков; контроль жизненно важных функций.

Особые указания

Побочные действия со стороны пищеварительной системы, возникающие чаще всего на начальных стадиях терапии, устраняются в значительной степени при приеме таблеток Леводопа/Бенсеразид-Тева с небольшим количеством жидкости или пиши, а также при более медленном увеличении дозы. Применение препарата для лечения хореи Гентингтона и ятрогенного экстрапирамидного синдрома не рекомендовано.

При наличии анамнестических данных о язвах желудочно-кишечного тракта, остеомаляции и судорогах нужно регулярно контролировать соответствующие показатели. В процессе терапии необходимо проводить контроль показателей функции почек, печени и формулы крови. Больным с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда, нарушениями ритма сердца в анамнезе следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы.

Пациенты с анамнестическими данными об ортостатической гипотензии должны находиться под врачебным наблюдением, в особенности в начале терапии.

При сахарном диабете необходимо часто контролировать концентрацию глюкозы в крови и проводить коррекцию дозы пероральных гипогликемических препаратов. Во время терапии сообщалось о случаях внезапного наступления сна, что нужно учитывать больным.

Применение препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева увеличивает вероятность возникновения злокачественной меланомы (больным со злокачественной меланомой, в том числе в анамнезе, прием препарата не рекомендован) и компульсивных расстройств.

Перед проведением общей анестезии терапию следует осуществлять как можно более длительно, за исключением галотанового наркоза (из-за вероятности развития колебаний артериального давления и аритмии лечение необходимо отменить за 12-24 часа перед проведением оперативного вмешательства). После операции лечение возобновляют с постепенным повышением дозы.

Резко прекращать терапию нельзя, поскольку это может привести к «синдрому отмены» (в виде повышения температуры тела, ригидности мышц, а также возможных психических изменений и повышения активности креатининфосфокиназы в сыворотке крови) либо акинетическим кризам (в некоторых случаях – в угрожающих жизни формах). При появлении таких симптомов больной должен находиться под врачебным наблюдением (в случае необходимости возможна госпитализация) с получением соответствующей терапии, которая может включать повторное назначение препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева.

Депрессия может являться клиническим проявлением основной болезни (паркинсонизма) либо развиваться на фоне применения препарата. Для своевременного выявления нежелательных психических реакций за состоянием таких больных следует наблюдать.

В некоторых случаях отмечается появление когнитивных и поведенческих расстройств, связанных с неконтролируемым применением возрастающих доз препарата и значительным увеличением терапевтических доз.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

При развитии во время терапии чрезмерной дневной сонливости или внезапных эпизодов сна нужно отказаться от управления автомобилем или работы с техникой. При возникновении этих симптомов нужно рассмотреть возможность уменьшения дозы или отмены препарата.

Введение

Болезнь Паркинсона — это одно из распространенных неврологических нарушений, хроническое прогрессирующее заболевание, развивающееся вследствие дегенерации дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга. Причиной ранней инвалидизации пациентов с болезнью Паркинсона становится сочетание таких симптомов, как моторные нарушения (гипокинезия, мышечная ригидность, тремор), вегетативные и психические проявления. При этом последние присоединяются, как правило, на развернутых стадиях заболевания и связаны с вовлечением в патологический процесс недофаминергических регуляторных систем организма. Клинические проявления заболевания связаны с нейротоксическим эффектом: при прогрессировании дегенеративного процесса, в клетках нервных структур накапливается белок альфа-синуклеин, оказывающий токсическое действие и вызывающий нарушение функций сначала периферической, а затем и центральной нервных систем [1].

Кроме собственно болезни Паркинсона, принято выделять понятие синдрома паркинсонизма, возникающего при других нейродегенеративных состояниях; болезнь Паркинсона, таким образом, можно считать идиопатическим вариантом синдрома. К вариантам паркинсонизма относится, например, прогрессирующий надъядерный паралич. Синдром паркинсонизма имеет некоторые клинические отличия от болезни Паркинсона, такие как быстрое прогрессирование заболевания, раннее появление постуральной неустойчивости, пирамидные и мозжечковые знаки, раннее развитие дизартрии, дисфагии и контрактур.

Одним из наиболее эффективных средств в лечении болезни Паркинсона по данным исследования ELLDOPA является леводопа, или 3-гидрокси-L-тирозин [2]. Леводопа является предшественником дофамина, замещающим его недостаток в структурах головного мозга. Другие противопаркинсонические средства (агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы типа В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы) имеют значительно меньшую эффективность, однако иногда назначаются вместо леводопы, как оказалось, часто из-за боязни развития побочных эффектов. Наиболее пугающими среди таких эффектов являются два состояния: лекарственная дискинезия и моторные флюктуации.

Дискинезия представляет собой непроизвольные движения в различных группах мышц — моторное нарушение, на первый взгляд кажущееся крайне нежелательным у пациентов с болезнью Паркинсона. Моторные флюктуации — это колебания эффекта леводопы, отмечающиеся при окончании действия очередной дозы препарата. Возникновение моторных флюктуаций связано с коротким временем полувыведения леводопы, что формирует неравномерную по своей интенсивности стимуляцию дофаминовых рецепторов. Со временем приема леводопы такие колебания становятся достаточно резкими и проявляются непредсказуемым появлением и исчезновением моторных симптомов болезни, что названо периодами «выключения» и «включения» соответственно.

Описанные побочные эффекты кажутся действительно пугающими, однако оказывается, что вокруг них существует множество ложных суждений, зачастую не позволяющих пациентам с болезнью Паркинсона получать эффективное и обоснованное лечение. Авторами материала было отобрано три распространенных мифа о приеме леводопы, каждый из которых был развенчан [3].

1 миф: прием леводопы вызывает дискинезию

Пойти по ложному пути в данном случае проще всего, ведь дискинезия часто встречается у пациентов, принимающих леводопу. В исследованиях было отмечено, что развитие и степень выраженности дискинезии положительно коррелирует с принимаемой дозой леводопы, но последняя является в данном случае важным, а не ключевым фактором развития моторных нарушений. В формировании дискинезии играет роль сочетание трех факторов: собственно болезнь Паркинсона, прием леводопы и механизм ее доставки. Первое условие подкрепляется тем, что прием леводопы не вызывает дискинезии при синдроме паркинсонизма, вызванном другими нейродегенеративными состояниями. В контексте метода доставки действующего вещества известно, что комбинация леводопа-карбидопа (в России — препарат Дуодопа), поступающая в организм путем кишечной инфузии в виде интестинального геля, не вызывает лекарственной дискинезии и снижает выраженность уже существующих гиперкинезов. Это достигается путем обеспечения постоянной умеренной стимуляции дофаминовых рецепторов. Таким образом, можно заключить, что возникающая при приеме леводопы дискинезия скорее связана со способом доставки препарата, нежели с его непосредственным действием. Более точное определение такого явления — это связанная с леводопой, а не вызванная ее приемом лекарственная дискинезия [4].

2 миф: агонисты дофаминовых рецепторов отдаляют развитие дискинезии в сравнении с леводопой

В терапии болезни Паркинсона существует понятие дискинезии «пика дозы». Это — проявление сверхсильной стимуляции дофаминовых рецепторов на высоте действия разовой дозы леводопы, при котором гипокинез, характерный для паркинсонизма, сменяется гиперкинезом. Дискинезия «пика дозы» (а также другие паттерны лекарственной дискинезии) демонстрирует эффективность проводимого лечения, но является нежелательным эффектом. Именно поэтому, зачастую клиницисты мотивируют неназначение леводопы желанием «отдалить» наступление дискинезий. Такие убеждения построены вокруг еще одного мифа о леводопе.

Как уже было сказано, иные противопаркинсонические средства, в том числе и агонисты дофаминовых рецепторов зачастую не достигают эффективности леводопы даже в максимально переносимых дозах. С этим и связан тот факт, что подобные средства не «откладывают» развитие дискинезии, а скорее неспособны ее вызвать. Поскольку срок развития дискинезии начинается от наступления болезни Паркинсона, а не от начала приема леводопы, намеренная отсрочка назначения последней не имеет практической значимости. Дискинезия у пациентов с болезнью Паркинсона все равно может наступить, однако в случае приема леводопы лекарственная дискинезия будет означать эффективность действия препарата, тогда как в отсутствие приема леводопы развитие заболевания может привести к куда более тяжелым последствиям.

Масштабное исследование, сравнивающее пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих и не принимающих леводопу, подтвердило большую значимость этого препарата в улучшении качества жизни, даже несмотря на возникновение дискинезий у пациентов. Согласно этому исследованию, большинство пациентов в конечном итоге переходят на прием леводопы или добавляют ее к имеющейся терапии для улучшения контроля симптомов. Только 2 % пациентов, принимающих леводопу, прекращают лечение вследствие побочных эффектов; в группе пациентов, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов и ингибиторы МАО типа В их было 28 % и 23 % соответственно. Становится ясным тот факт, что несмотря на снижение частоты возникновения лекарственной дискинезии, противопаркинсонические средства без леводопы могут вызывать другие, немоторные нарушения, которые вкупе с недостаточной эффективностью этих препаратов становятся основанием для смены терапии на леводопу [5].

3 миф: моторные флюктуации и прием леводопы

Этот миф основан на исследованиях «до и после» приема леводопы, которые демонстрируют дозозависимые изменения моторных функций и число периодов «выключения» у пациентов с различными вариантами терапии. В механизме возникновения моторных флюктуаций важно понимать следующее: наличие периода «выключения», то есть появления моторных симптомов болезни Паркинсона, говорит об эффективности терапии, то есть о наличии предыдущего эпизода «включения» с оптимальным контролем моторных функций. Пациенты, принимающие леводопу в низких дозах и не имеющие периодов «выключения», скорее всего не имеют и периодов «включения», таким образом, в их случае принимаемая доза может оказаться неэффективной. Именно поэтому одна из клинических тактик «начать принимать леводопу как можно позже и как можно в более низких дозах» оказывается в корне неверной. Вместо леводопы в таком случае зачастую назначают другие противопаркинсонические средства; однако неэффективность такой методики уже была рассмотрена выше. Отмена леводопы является по сути недопустимой для заболевания, нуждающегося в заместительной терапии — также, как неверно было бы не назначать инсулин при сахарном диабете первого типа. При отсутствии правильной терапии леводопой в нужном объеме пациенты живут с еще большей нетрудоспособностью и худшим качеством жизни [3].

Таким образом, важно понимать, что терапия болезни Паркинсона леводопой при всей существующей картине побочных явлений является незаменимой по своей эффективности. Возникающие ассоциированные состояния демонстрируют патофизиологические эффекты действия препарата и в долгосрочной перспективе оказываются не такими инвалидизирующими и снижающими качество жизни, как немоторные следствия прогрессирования патологии. Врачи и пациенты должны быть правильно информированы о возможных последствиях приема леводопы, ведь только при наличии обоснованной достаточной терапии будет возможным полный терапевтический контроль над болезнью Паркинсона.

Источники:

1. Alpha-synuclein in Parkinson’s disease. / Leonidas Stefanis. // Cold Spring Harb Perspect Med. — 2012. — Vol. 2, №2.
2. Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson’s disease. / The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. — London: Royal College of Physicians — 2006. — p. 59–100.
3. Common myths in the use of Levodopa in Parkinson disease: when clinical trials misinform clinical practice. / Espay AJ, Lang AE. // Jama Neurol. — 2020. — Vol. 74, № 6. — p. 633-634.
4. Effect of levodopa-carbidopa intestinal gel on dyskinesia in advanced Parkinson’s disease patients. / Antonini A, Fung VS, Boyd JT . // Mov Disord. — 2020. — Vol. 31, №4. — p. 530-537.
5. Don’t delay, start today: delaying levodopa does not delay motor complications. / Fox SH, Lang AE. // Brain. — 2014. — Vol. 137. — p. 2628-2630.

Лекарственное взаимодействие

При совместном назначении препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева с некоторыми лекарственными средствами могут возникать следующие эффекты:

• Тригексифенидил (м-холиноблокаторы): уменьшение скорости (но не степени) всасывания леводопы;
• Сульфат железа: снижение Cmax (максимальной концентрации вещества в крови) и AUC (суммарной концентрации вещества в плазме крови) леводопы;
• Антациды: понижение степени всасывания леводопы/бенсеразида;
• Неселективные ингибиторы моноаминоксидазы, сочетание селективных ингибиторов моноаминоксидазы типа А и В: развитие гипертонического криза (комбинация противопоказана, нужно соблюдать перерыв не меньше 14 дней);
• Метоклопрамид: увеличение скорости всасывания леводопы;
• Опиоиды, нейролептики, гипотензивные препараты с содержанием резерпина: подавление действия леводопы/бенсеразида (нужно использовать самые низкие дозы этих лекарственных средств);
• Пиридоксин: уменьшение противопаркинсонического действия леводопы/бенсеразида;
• Селективные ингибиторы моноаминоксидазы типа А и В (разагилин, селегилин, моклобемид): увеличение эффекта леводопы/бенсеразида, опасное взаимодействие не выявлено;
• Гипотензивные препараты: развитие ортостатической гипотензии;
• Симпатомиметики (амфетамин, норэпинефрин, эпинефрин, изопротеренол): потенцирование их действия (комбинация не рекомендована, при необходимости одновременного применения нужно тщательно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы, дозу симпатомиметиков при необходимости снижают);
• Другие противопаркинсонические препараты (антихолинергические лекарственные средства, агонисты дофаминовых рецепторов, амантадин): усиление терапевтических и нежелательных эффектов (может потребоваться коррекция дозы леводопы/бенсеразида или другого лекарственного средства);
• Ингибитор катехол-О-метилтрансферазы: необходим контроль, может потребоваться коррекция дозы леводопы/бенсеразида;
• Галотановый наркоз: развитие аритмии и колебания артериального давления (терапию препаратом Леводопа/Бенсеразид-Тева следует отменить за 12-48 часов до проведения операции);
• Пища, богатая белками: снижение терапевтического эффекта препарата.

Леводопа/Бенсеразид-Тева может влиять на результаты лабораторных исследований креатинина, катехоламинов, глюкозы, мочевой кислоты, билирубина, щелочной фосфатазы. Возможно определение повышения концентрации креатинина и мочевины в крови, ложноположительный результат пробы Кумбса, ложноотрицательная реакция на глюкозу в моче при ее определении при помощи метода глюкозооксидазы глюкозы.

Дозировка

Препарат следует принимать внутрь, по возможности, не менее чем за 30 мин до или через 1 час после еды.

Лечение начинают с малой дозы, постепенно увеличивая дозу для каждого пациента индивидуально, до достижения терапевтического эффекта. Необходимо избегать высоких доз для одновременного приема препарата. Приведенные ниже указания по режиму дозирования следует рассматривать как общие рекомендации.

Для пациентов, которые ранее не принимали леводопу, назначают начальную дозу по 50 мг леводопы/ 12,5 мг бенсеразида 2-4 раза в сутки (от 100-200 мг леводопы/ 25-50 мг бенсеразида в сутки). При хорошей переносимости дозу увеличивают на 50-100 мг леводопы/ 12,5-25 мг бенсеразида через каждые 3 дня до достижения терапевтического эффекта.

Дальнейший (после первичного) подбор дозы осуществляют с частотой 1 раз в месяц. Обычно терапевтический эффект отмечается уже при приеме 200-400 мг леводопы/ 50-100 мг бенсеразида в сутки.

Максимальная суточная доза 800 мг леводопы/ 200 мг бенсеразида.

Суточная доза должна быть разделена на 4 и более приемов. Частота приемов должна быть распределена так, чтобы обеспечить оптимальный терапевтический эффект. При проявлении нежелательных реакций необходимо либо прекратить увеличение дозы, либо уменьшить суточную дозу.

Оптимальный терапевтический эффект достигается, как правило, при приеме 300-800 мг леводопы/ 100-200 мг бенсеразида.

Пациентам, которые ранее принимали леводопу, прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева необходимо начать через 12 часов после прекращения приема леводопы. Доза препарата должна составить приблизительно 20% от предыдущей дозы леводопы, чтобы сохранить уже достигнутый терапевтический эффект. В случае необходимости доза увеличивается по схеме, описанной для пациентов, которые ранее не принимали леводопу.

Пациентам, которые ранее принимали леводопу в комбинации с ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева необходимо начать через 12 часов после прекращения приема леводопы в комбинации с ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. Чтобы минимизировать снижение уже достигнутой терапевтической эффективности необходимо прекратить предыдущую терапию ночью и начать прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева на следующее утро. В случае необходимости доза увеличивается по схеме, описанной для пациентов, которые ранее не принимали леводопу.

Пациентам, которые ранее принимали другие противопаркинсонические препараты, прием препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева возможен. Как только становится очевидным терапевтический эффект препарата Леводопа/Бенсеразид-Тева, необходимо пересмотреть схему лечения и уменьшить или отменить альтернативный препарат.

Режимы дозирования в особых случаях

Пациентам, которые испытывают сильные моторные флуктуации, рекомендуется прием суточной дозы более 4 раз в день без изменения самой суточной дозы. В пожилом возрасте увеличение дозы должно происходить медленнее. Опыт применения у детей и подростков ограничен.

При почечной и печеночной недостаточности легкой и средней тяжести

коррекция дозы не требуется.

При появлении самопроизвольных движений типа хореи или атетоза на поздних стадиях лечения необходимо уменьшить дозу.

При длительном применении препарата появление эпизодов «застывания», ослабление эффекта к концу периода действия дозы и феномен «включения-выключения» можно устранить или значительно уменьшить путем снижения дозы или применения препарата в меньшей дозе, но чаще. Впоследствии можно вновь увеличить дозу для усиления эффекта лечения.

При появлении нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы необходимо уменьшить дозу.

Отзывы о Леводопа/Бенсеразид-Тева

При лечении болезни Паркинсона, по отзывам, Леводопа/Бенсеразид-Тева по-разному действует на всех пациентов. Иногда при длительном применении даже под врачебным контролем у пациентов проявляются повышенная раздражительность и приступы агрессии, нередко также бывают галлюцинации. У одних пациентов снижение дозы снимает симптомы психических расстройств без нарушения двигательной функции. В то же время у других больных уменьшение ежедневной дозы или прекращение терапии препаратом может не только сохранить имеющиеся психические нарушения, но и способно ухудшить двигательную функцию. Поэтому специалисты рекомендуют в начале приема препарата ожидать возможных тяжелых побочных эффектов и запастись терпением для подбора оптимальной дозы. Лечение рекомендуется проводить исключительно под наблюдением врача, что позволит учитывать малейшие изменения со стороны психики или сердечно-сосудистой системы в состоянии больного и своевременно на них реагировать.