Представьте карту с каждой звездой в галактике. Карту настолько подробную, что на ней указано, как выглядит каждая звезда, из чего состоит, с какой другой звездой связана великими законами физики космоса. Хотя мы пока не имеет такой астрономической карты небес, благодаря монументальному исследованию, опубликованному на прошлой неделе в Neuron, у нас появилась подобная карта мозга.
Большинство опытов ставится именно на мышках. Универсальные солдаты науки.
Если бы каждый нейрон был галактикой, синапсы — небольшие структуры, точками рассыпаные вдоль змеевидных продолжений нейронов — это звезды. Группа ученых из Эдинбургского университета в Великобритании построила первую подробную карту каждого синапса в мозге мыши.
Карта мозга: ключ к загадке мышления
Используя генетически модифицированных мышей, ученые буквально заставляли каждый синапс загораться под флуоресцентным светом по всему мозгу, будто звезды на небе. И, подобно тому, как звезды отличаются одна от другой, ученые обнаружили, что и синапсы очень разнообразны, однако соблюдаются закономерности, которые могут поддерживать работу памяти и мышления.
«В человеческом мозгу больше синапсов, чем звезд в галактике. Мозг — самый сложный объект, известный нам, и понимание его соединений на таком уровне будет важным шагом вперед в раскрытии его загадок», говорит ведущий автор работы доктор Сет Грант из Центра клинических наук о мозге.
Подробные карты показали фундаментальный закон активности мозга. С помощью машинного обучения команда ученых разделила примерно один миллиард синапсов по всему мозгу на 37 категорий по типу. Вот ведь в чем суть: когда наборы нейронов получают электрическую информацию, например, выбирая между различными решениями проблемы, уникальные подтипы синапсов, разбросанные среди разных нейронов, единодушно искрятся активностью.
Другими словами, синапсы бывают разных типов. И каждый тип может контролировать мысль, решение или воспоминание.
Неудивительно, что нейробиологи отреагировали на работу весьма положительно.
«Вау», прокомментировал Бен Сандерс из Университета Миннесоты.
Это «удивительная статья, каталогизирующая разнообразие и распределение подтипов синапса по всему мозгу мыши», пишет нейрогенетик Кевин Митчелл. Это «подчеркивает тот факт, что синапсы — это ключевые вычислительные элементы нервной системы».
Соединение коннектомы
Интерес ученых в создании «синаптомы» — первого цельного каталога синапсов в мозге мыши — вышел из гораздо большего проекта: коннектомы.
Если коротко, коннектома — это все нейронные соединения внутри вас. Как говорит доктор Себастьян Сьюнг, коннектома — это биологический базис того, кто вы есть — ваших воспоминаний, личности, ваших мыслей и рассуждений. Поймайте коннектому — и однажды ученые смогут вас восстановить при помощи эмуляции целого мозга.
И все же, коннектома описывает только то, как нейроны функционально разговаривают друг с другом. Где в мозге это закодировано физически.
Здесь в игру вступают синапсы. Нейробиологам давно известно, что синапсы передают информацию между нейронами, используя химические вещества и электричество. Были также намеки на то, что синапсы сильно разнятся в зависимости от белков, которые содержат, но это различие обыкновенно игнорировали. До недавних пор, большинство ученых считали, что реальные расчеты происходят в нейронном теле — луковичной части нейрона, из которого выходят ответвления.
Чтобы не пропустить ничего интересного из мира высоких технологий, подписывайтесь на наш новостной канал в Telegram. Там вы узнаете много нового.
До сих пор не было никакого способа взглянуть на морфологию и функцию синапсов по всему мозгу, объясняют авторы работы. Обычно мы были сосредоточены на сопоставлении этих важных точек соединения в небольших областях.
«Карту синаптомы можно использовать для того, чтобы понять, связано ли пространственное распределение синапсов с архитектурой коннектомы», считают ученые.
Съема работы.
И если да, будущие эмуляторы мозга найдут, наконец, точку опоры.
Мозг: работа синапсов
Соответственно, поодиночке нейроны не функционируют. Они функционируют, собираясь в цепи и сети. Для того чтобы такая сеть сформировалась, нужно, чтобы аксон дотянулся до следующей клетки и создал контакт. Эти контакты и называются синапсы, что по-гречески означает ‘соединение’. И синапсы — это функциональная и структурная единица нервной системы. То есть, по сути, элементарной единицей работы мозга является не нейрон, а синапс. Именно в синапсе происходят базовые информационные процессы и передаются сигналы. Соответственно, пока информация движется по нервной клетке, она движется в виде электрических импульсов. Эти импульсы называются потенциалы действия, и потенциал действия — это короткая вспышка электрического тока, обращенная вверх, то, что называется позитивность. И длится потенциал действия где-то одну тысячную секунды. И этот потенциал действия бежит по мембране нервной клетки, по мембране аксона, добегает до синапса, и дальше электрический принцип передачи сигнала сменяется химическим принципом. То есть вместо того, чтобы импульс перескакивал напрямую на следующую нервную клетку, из окончания аксона выделяется химическое вещество, и это вещество уже влияет на следующую клетку.
Таким образом, внутри нейронов информация передается в электрической форме, а между нейронами — в химической. И это вещество, которое передает сигнал от нейрона к следующей клетке, играет колоссальную роль в работе мозга, в работе нашего организма. Вещества этой категории называются медиаторы. Слово «медиатор» обозначает ‘посредник’. То есть это вещество — посредник между нейроном и какой-то следующей клеткой. Соответственно, сама идея, что существуют синапсы, контакты между нейронами и следующими клетками, появилась в самом конце XIX века и в начале XX века очень активно обсуждалась. Были два величайших гистолога — Сантьяго Рамон-и-Кахаль, испанец, и Камилло Гольджи, итальянец. Они устроили очень жаркую дискуссию. Гольджи считал, что нейрон напрямую соединяется с нейроном, дальше получается система, как если у вас есть штекер, вы его вставили в гнездо, сигнал непрерывно передается. А Кахаль считал, что есть все-таки некий промежуток между нервными клетками, и в итоге он оказался прав. Хотя увидели синапсы только в середине XX века, когда изобрели электронный микроскоп.
В этот же момент появилась идея, что сигналы в синапсах передаются в химической форме — в форме медиатора, и опять-таки есть два великих ученых-физиолога, два великих имени — это Отто Леви и Генри Дейл, которые получили Нобелевскую премию за изучение химических принципов работы синапсов. Сейчас мы функционирование синапса представляем уже достаточно детально, и все действительно начинается с того, что электрический импульс «прибегает» в окончание аксона. Это окончание называется пресинаптическое окончание. В этом окончании уже наготове находится медиатор, который упакован в специальные мембранные пузырьки. Эти пузырьки называются везикулы. Для того чтобы он туда попал, его, конечно, нужно сначала синтезировать. Поэтому первым этапом того, что называется жизненным циклом медиатора, является синтез. То есть нужно медиатор сделать. Как правило, медиатор возникает, синтезируется прямо в пресинаптических окончаниях, в этих окончаниях аксона, и для того, чтобы он возник, нужно, во-первых, вещество-предшественник и, во-вторых, некий фермент, который будет это вещество превращать в молекулу медиатора.
Возник медиатор, дальше просто так в пузырек везикулы он не может попасть, потому что мембрана, которая окружает везикулу, хоть и тоненькая (там два слоя липидов), но довольно плотная. И для того, чтобы вещество попало внутрь везикулы, нужен специальный транспортный белок. Белки такой группы называются белки-насосы. И вот белок-насос берет из цитоплазмы пресинаптического окончания медиатор и переносит внутрь везикулы. Везикулы можно сравнить с такой упаковкой для хранения и потом выделения медиаторов. Причем эта упаковка имеет достаточно стандартный размер, то есть везикулы в каждом пресинаптическом окончании, как правило, имеют более-менее фиксированный диаметр, и в каждой находится в среднем 7–8, может быть, 10 тысяч молекул медиатора. Накопили эти везикулы, и они находятся в пресинаптическом окончании наготове, для того чтобы передавать сигнал, если придет потенциал действия. Приходит потенциал действия, и нужно дальше электрический феномен, движение электрического импульса превратить в движение медиатора.
Посредником в этом процессе служат ионы кальция. Когда приходит потенциал действия, на мембране пресинаптического окончания открываются специальные кальциевые каналы. Это еще одна категория белков — белки-каналы. Каналы выглядят как такие цилиндрические белковые молекулы с проходом внутри. И этот проход, эта дверь внутрь пресинаптического окончания открывается в момент прихода потенциала действия. Там есть специальная створка, она открывается, и некоторое количество ионов кальция входит в пресинаптическое окончание, соединяется со специальными двигателями-белками, которые обеспечивают перемещение везикул. Везикулы смещаются к окончанию аксона и лопаются, и медиатор оказывается в очень узком межклеточном пространстве между аксоном и следующей клеткой. Это узкое пространство называется синаптическая щель.
Оно очень невелико, потому что медиатор должен максимально быстро достичь следующей клетки, чтобы максимально быстро передавать информацию. Потому что любая пустяшная мысль, которая возникает у нас в мозгу, — это последовательность срабатывания десятков синапсов. И представьте себе, если бы каждый синапс работал долго, долго передавал сигнал. Тогда мы бы думали еще медленнее, чем мы думаем сейчас, поэтому скорость во всех этих процессах очень важна. И важен кальций. Кстати, один из способов активировать работу мозга — добавить кальций в межклеточную среду. Поэтому, наверное, многие знают, что чуть больше кальция в пище — это полезно для самых разных систем нашего организма: и для иммунитета, и для сердца, и для нервной системы, и для работы мозга. А вот, например, магний в этой системе кальцию мешает, поэтому соли магния, скажем магнезия, наоборот, тормозят работу мозга и оказывают на функционирование синапсов явное подавляющее действие.
Итак, медиатор выделился из окончания аксона, из пресинаптического окончания, дальше он достигает следующей клетки, мембраны следующей клетки. Эта мембрана называется постсинаптическая мембрана. Это вторая часть синапса. Аксон, синаптическая щель, постсинаптическая мембрана. На этой постсинаптической мембране главное действующее лицо — белки-рецепторы. Это специальные чувствительные белки, которые настроены на молекулы медиатора. То есть это еще одна категория белков. Вообще белки крайне важны для работы мозга, для работы синапса. Я уже упомянул белки-насосы, белки-каналы, а вот еще белки-рецепторы. Соответственно, белок-рецептор — это такой молекулярный клубок, у которого в 3D-структуре есть ямка. Эту ямку называют активным центром, и медиатор входит в этот активный центр, как ключ в замок. Это так и называют — «ключ — замок — взаимодействие».
Соответственно, когда медиатор входит в активный центр рецептора, он включает рецептор, и дальше рецептор обеспечивает передачу сигнала уже на следующую клетку. Как правило, это происходит за счет синтеза дополнительной молекулы. Эта молекула называется вторичным посредником, еще один игрок в этой системе. Почему вторичный? Потому что первичным посредником является сам медиатор. А вторичный посредник — это молекула, возникающая уже в постсинаптической клетке со стороны цитоплазмы. И она внутри цитоплазмы постсинаптической клетки продолжает передачу сигнала. Вторичные посредники очень важны: они могут передавать сигнал на ферменты, даже на ДНК. Но с точки зрения работы синапса важно, что они передают сигнал на белки-каналы, причем на каналы уже не для кальция, а, например, для натрия. Есть аксон, он прикасается к следующей клетке, передает сигнал, сработали рецепторы, и открылись вокруг синапса каналы для натрия.
Через эти каналы входит натрий, благодаря входу натрия постсинаптическая клетка возбуждается, и уже на ней возникает электрический импульс, и сигнал может передаваться дальше. Это самый благоприятный исход. Если какой-нибудь бит информации благополучно миновал синапс и будет передаваться дальше, как правило, его возникновение связано как раз со входом натрия. Тогда мы говорим, что следующая клетка возбудилась, мы называем этот синапс возбуждающим, и медиатор, который вызывает открывание натриевых каналов, мы тоже называем возбуждающим медиатором. Но это только один из двух возможных исходов. Дело в том, что в нервной системе важно проводить информацию, но не менее важно не проводить лишней информации. Поэтому примерно половина нейронов и половина синапсов использует не возбуждающие медиаторы, а тормозные.
Это медиаторы, которые, наоборот, заставляют клетку терять заряд и снижают вероятность генерации потенциала действия, генерации электрического импульса. Для того чтобы это делать, рецептор, на который подействовал медиатор, открывает в своих окрестностях либо каналы для калия, либо каналы для хлора. Через каналы для калия калий выходит из цитоплазмы, клетка теряет положительный заряд, в итоге в целом в ней заряд оказывается меньше, вероятность генерации импульсов падает, то есть лишние сигналы не проводятся. Через каналы для хлора входят ионы хлора, они отрицательно заряжены, опять-таки клетка теряет заряд, и вероятность возникновения импульса тоже падает. Как правило, к каждой нервной клетке подходит не один аксон, а сотни и даже тысячи, и соседние аксоны могут работать с использованием возбуждающих и тормозных медиаторов. Как правило, каждый конкретный аксон, каждый конкретный синапс либо возбуждающий, либо тормозной. И соответственно, передача информации идет за счет постоянной конкуренции возбуждающих и тормозных входов. Оказывается, что нейрон — это уже сложная вычислительная машина, которая сопоставляет сигналы, поступающие по сотням и тысячам каналов.
И наконец, последний этап работы медиатора. После того как медиатор подействовал на белок-рецептор, его нужно оттуда удалить. Иначе сигнал будет передаваться слишком долго и сильно. Для того чтобы это происходило, есть специальные системы, они называются системы инактивации медиатора, и они удаляют медиатор с рецептора. Два основных варианта: либо это делает специальный белок-фермент, который буквально «выкусывает» медиатор с рецептора, либо есть белки-насосы, возвращающие медиатор в пресинаптическое окончание, тогда медиатор может повторно загружаться в везикулы и повторно использоваться. И получается, что система инактивации — это система, выключающая передачу сигналов в синапсе, и если мы ее с помощью, например, каких-то препаратов сломаем, то у нас синапс будет работать активнее, и это тоже один из очень важных фармакологических подходов. Вообще изучение синапса позволяет подбирать препараты, которые заставляют конкретные отделы мозга передавать информацию сильнее, передавать информацию слабее, именно поэтому исследование синапсов — это основа современной психофармакологии.
https://postnauka.ru/video/66832
Карта синаптомы
Чтобы построить синаптому мыши, авторы разработали план под названием SYNMAP. Они начали с генетически модифицированных мышей, у которых синапсы светились разными цветами. Каждый синапс плотно укомплектован разными белками, среди которых PSD-95 и SAP102 — самые известные господа. Не пугайтесь названий. Авторы добавили к ним светящиеся белки, которые выступали в роли фонариков, подсвечивающих каждый синапс в мозгу.
В общем, сначала ученые изменили биологию мыши, заставив ее синапсы светиться под флуоресцентным светом.
Затем они кропотливо нарезали мозг на кусочки, использовали микроскоп для съемки синапсов в разных областях мозга и собрали фотографии вместе.
Мозг мышки.
Изображение синапсов напоминает неопытному глазу плотно упакованную звездную карту — вроде той, что заснял «Хаббл» недавно. Категоризация каждого синапса выходит за рамки способностей (и времени) любого человека, поэтому ученые использовали новые методы классификации при помощи машинного обучения и разработали алгоритм, который парсит эти данные — более 10 терабайтов — автоматически, не нуждаясь в надзоре.
Физическая коннектома
Сперва ученых поразили «выразительные схемы» сияющих синапсов. Один помеченный белок — PSD-95 — казалось, тусовался в более удаленных от центра частях мозга, где протекают высшие когнитивные функции. Хотя области перекрываются, другой светящийся белок предпочел больше внутренних областей мозга.
При ближайшем рассмотрении выяснилось, что два светящихся белка представляют разные наборы синапсов, объяснили авторы. Каждая область мозга имеет характерную «сигнатуру синаптомы». Подобно отпечаткам пальцев, которые отличаются формой и размером, разные области мозга, похоже, содержат синапсы, отличающиеся по составу белка, размеру и численности.
Используя специально разработанный алгоритм машинного обучения, ученые классифицировали синапсы на 37 подтипов. Что примечательно, области мозга, связанные с более высокими способностями рассуждения и мышления, также содержали самую разнообразную популяцию синапсов, в то время как «области мозга рептилий», были более однородными в содержании синапсов.
Особая область.
Чтобы увидеть, помогает ли разнообразие синапсов в обработке информации, ученые применили компьютерное моделирование, показывающее, как синапсы отвечают на обычные электрические схемы в гиппокампе — области мозга, важной для обучения и памяти. Гиппокамп — это одна из областей, которые демонстрируют поразительное разнообразие в подтипах синапсов.
Что важно, каждый тип обработки электрической информации передается в уникальную карту синаптомы — измените ввод, изменится синаптома.
Работа синапсов.
Это предполагает, что мозг может обрабатывать множественную электрическую информацию, используя одну область мозга, потому что задействуются различные синаптомы.
Подписывайтесь на наш канал в Яндекс Дзен. Там можно найти много всего интересного, чего нет даже на нашем сайте.
Ученые обнаружили аналогичные результаты, когда записывали электрические схемы мозга мышей, пытающихся выбрать между тремя вариантами награды. Различные синаптомы зажигались, когда выбор был правильным или неправильным. Подобно карте внутреннего мышления, синаптомы рисовала яркую картину того, о чем думала мышь, делая выбор.
Каждое поведение активирует отдельную синаптому. Каждая синаптома — это уникальный слепок мыслительного процесса.
Структура химического синапса
Подавляющее большинство синапсов в нервной системецарства животных является именно химическими. Для них характерно наличие нескольких общих черт, хотя, тем не менее, размеры и форма пре- и постсинаптических компонентов варьируют очень широко. Синапсы в коре головного мозгамлекопитающих имеют претерминальные аксоны около 100 нанометров толщиной и пресинаптические бутоны со средним диаметром около 1 микрометра.
Химический синапс состоит из двух частей: пресинаптической, образованной булавовидным расширением окончанием аксона передающей клетки и постсинаптической, представленной контактирующим участком плазматической мембраны воспринимающей клетки. Между обеими частями имеется синаптическая щель — промежуток шириной 10—50 нм между постсинаптической и пресинаптической мембранами, края которой укреплены межклеточными контактами.
https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyrightde
Часть аксолеммы булавовидного расширения, прилежащая к синаптической щели, называется пресинаптической мембраной. Участок цитолеммы воспринимающей клетки, ограничивающий синаптическую щель с противоположной стороны, называется постсинаптической мембраной, в химических синапсах она рельефна и содержит многочисленные рецепторы.
В синаптическом расширении имеются мелкие везикулы, так называемые пресинаптические или синаптические пузырьки, содержащие либо медиатор (вещество-посредник в передаче возбуждения), либо фермент, разрушающий этот медиатор. На постсинаптической, а часто и на пресинаптической мембранах присутствуют рецепторы к тому или иному медиатору.
Одинаковый размер пресинаптических пузырьков во всех исследованных синапсах (40-50 нанометров) сначала считали доказательством того, что каждая везикула является минимальным кластером, чье освобождение требуется для производства синаптического сигнала. Везикулы размещаются напротив пресинаптической мембраны, что обусловлено их функциональным назначением для высвобождения медиатора в синаптическую щель.
Синаптическая щель — это пространство между пресинаптической мембраной и постсинаптической мембраной от 20 до 30 нанометров шириной, которое содержит связующие пре- и постсинапс структуры, построенные из протеогликана. Ширина синаптической щели в каждом отдельном случае обусловлена тем, что извлеченный из пресинапса медиатор должен проходить к постсинапсу за время, являющееся значительно меньше частоты нервных сигналов, характерных для нейронов, образующих синапс (время прохождения медиатора от пре- к постсинаптической мембране — порядка нескольких микросекунд).
Постсинаптическая мембрана принадлежит клетке, которая принимает нервные импульсы. Механизмом трансляции химического сигнала медиатора в электрический потенциал действия на этой клетке являются рецепторы — белковые макромолекулы, встроенные в постсинаптическую мембрану.
С помощью специальных ультрамикроскопичекских методик в последние годы был получен достаточно большой объем информации о детальной структуре синапсов.
Так, на пресинаптической мембране была открыта упорядоченная струтура кратероподобных углублений диаметром 10 нанометров, вдавленных внутрь. Сначала их именовали синаптопорами, но сейчас эти структуры называют местами присоединения везикул (МПВ). МПВ собраны в упорядоченные группы численностью по шесть отдельных углублений вокруг так называемых уплотненных выступлений.
Перепрограммирование синаптомы
Как и компьютерный код, синаптома, по всей видимости, лежит в основе вычислительного результата — решения или мысли. Что, если изменить этот код?
Перепрограммирование синапсов.
Психиатрические заболевания зачастую имеют генетические причины, влияющие на белки в синапсе. Используя мышей, которые демонстрировали симптомы, схожие с шизофренией или аутизмом, ученые составили карты их синаптом — и обнаружили кардинальные изменения в том, как структурируются и соединяются различные подтипы синапсов в мозге.
Например, в ответ на обычные электрические схемы мозга, некоторые синаптические карты проявлялись слабо, другие же становились аномально сильными у мутантных мышей. Мутации могут менять синаптому и потенциально ведут к психиатрическим расстройствам. То есть, некоторые психиатрические заболевания «перепрограммируют» синаптому. Более сильные или просто новые карты синаптомы могут быть причиной того, что пациенты с шизофренией испытывают заблуждения и галлюцинации.
«Пассивный режим работы мозга» включается еще до рождения
Изучать активность головного мозга плода очень интересно: ведь ребёнок рождается уже с полностью функционирующим мозгом, и выяснить, как формируются те или иные нейронные сети во время внутриутробного развития очень важно. Но как это сделать? Электроды в плаценту не проведёшь, а фМРТ обычно не годится: плод не заставишь полежать спокойно.
Чуть ли не два возможных способа, которые используют учёные – это ЭЭГ глубоко недоношенных детей и модельные животные, новорожденные мышата и крысята, которые рождаются менее развитые, чем человек. Однако, конечно, это всё полумеры. Поэтому учёные из Вашингтонского университета в 2020 году решили попытаться всё-таки научиться делать функциональную магнитно-резонансную томографию плода in utero, то есть, прямо в утробе. То, что у них получилось, опубликовано в журнале Human Brain Mapping.
Метод обработки сигнала фМРТ, разработаный группой под руководством Колина Стадхолма (Colin Studholme) позволяет учитывать движение объекта исследования в сканере. Более того, предварительно он был испытан на добровольцах, которые специально шевелились в сканере.
Примеры коррекции МР-изображения
После испытаний учёные приступили непосредственно к исследованиям. В первую очередь они обратили своё внимание на так называемую сеть пассивного режима работы мозга (нейронная сеть оперативного покоя, Default Mode Network, DMN). Эта нейронная сеть, открытая и названная в начале 2000-годов Маркусом Райхлом, активна в состоянии, когда человек не занят выполнением какой-либо задачи, связанной с внешним миром, а, напротив, бездействует, отдыхает, грезит наяву или погружён в себя. Авторов исследования интересовало, сформирована ли эта сеть уже до рождения, или появляется после появления младенца на свет. Это важно еще и потому, что по современным представлениям, именно DMN играет ключевую роль в функционировании сознания.
DMN в мозге плода. Иллюстрация из обсуждаемой статьи
Исследование восьми плодов на сроках 32-37 недель, равно, как и недоношенных детей этого срока показало, что DMN в этом возрасте уже вполне активна.
По словам Колина Стадхолма, новая методика может найти применение в очень многих исследованиях. Особенно в изучении вредного влияния алкоголя и других психоактивных веществ на развитие мозга плода.
Текст: Алексей Паевский
Detecting default mode networks in utero by integrated 4D fMRI reconstruction and analysis” by Sharmishtaa Seshamani, Anna I. Blazejewska, Susan Mckown, Jason Caucutt, Manjiri Dighe, Christopher Gatenby, and Colin Studholme in Human Brain Mapping. Published online August 11 2020 doi:10.1002/hbm.23303
Значит вы — это ваша синаптома?
Возможно. Суть вас — воспоминания, мысли — похоже, запечатлевается в том, как активируются различные синапсы в ответ на ввод. Словно по отпечатку пальца, синаптому можно было бы прочитать, чтобы расшифровать, о чем вы думаете. Однако это исследование — только начало. Нейробиологам еще предстоит проанализировать сложные связи между синапсами и вами.
«Эта карта открывает множество новых направлений исследований, которые должны трансформировать наше понимание поведения и болезней мозга», говорит Грант.
